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含肟醚的新型噻二唑类化合物的合成及表征

                      含肟醚的新型噻二唑类化合物的合成及表征
                                曹宇,黄讲,黄振宇,杨小洪
           ( 湖北民族学院化学与环境工程学院,湖北恩施445000)
    摘要: 氯乙酸与氨基硫脲反应合成了2-氨基-5-氯甲基-1,3,4-噻二唑,芳香醛与羟胺反应合成了取代苯基甲酮肟,2-氨基-5-氯甲基-1,3,4-噻二唑与取代苯基甲酮肟反应得到6 个未见文献报道的目标化合物肟醚。经元素分析、IR 和1HNMR进行了结构确认。
    关键词: 肟醚; 噻二唑; 合成
    中图分类号: O626 文献标识码: A 文章编号: 0258-3283( 2013) 10-0951-03
    含氮杂环由于其广泛的生物活性及已上市的许多优秀农药品种已被大众所熟知,其药效性之高、杀菌谱之广、内吸性之好一直是药物和农药化学研究的重点和热点[1-8]。2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑类化合物自1998 年报道以来,用浓硫酸作脱水剂和催化剂的合成路线已被广大杂环合成工作者所认同,但纵观国内外文献报道,虽然合成的该类杂环化合物数以万计,但以氯乙酸作起始原料,浓硫酸作脱水剂合成2-氨基-5-氯甲基-1,3,4-噻二唑结构的方法难觅踪迹。作者按文献的方法合成该化合物未果,推测其主要原因在于氯乙酸在该反应条件下的强活性: 在反应前期容易脱羧,反应后期容易水解。通过改进,以较高产率得到了目标化合物。
    肟醚类化合物也是一类具有广谱生物活性的物质,在农药中被用作杀虫、除草、杀菌等方面[9-12]。本实验根据电子等排原理,将1,3,4-噻二唑活性亚结构引入到肟醚中,希望得到生物活性优良的化合物,有关这些化合物的生物活性正在研究中,合成路线如下所示。
    
    1· 实验部分
    1. 1 主要仪器与试剂
    IR200 型红外光谱仪( KBr 压片,美国Nicolet公司) ; Esquire 3000 质谱仪( 德国Bruker 公司) ;DPX400 MHz 核磁共振仪( TMS 作内标,CDCl3作溶剂,美国Bruker 公司) ; Flash EA 1112 型元素分析仪( 德国Elementar 公司) ; X-6 型显微熔点测定仪( 北京泰克仪器有限公司) ; JA2003 型电子天平( 北京赛多利斯仪器有限公司) 。
    氨基硫脲( 化学纯,国药集团化学试剂有限公司) ; 其他试剂均为国产分析纯。
    1. 2 实验步骤
    1. 2. 1 2-氯甲基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的合成
    参照文献[13],分别称取0. 1 mol 氨基硫脲和0. 12 mol 氯乙酸,加入到250 mL 三口烧瓶中,在0 ~ 5 ℃下加入30 mL DMF,搅拌至完全溶解。升温至40 ℃,搅拌回流2 h,缓慢滴加10 mL 浓硫酸,升温至80 ℃,回流6 h,冷却至室温,在0 ~5 ℃下用氨水中和至pH 7,静置过夜,抽滤得浅黄色固体粉末。用无水乙醇重结晶,得产品。
    1. 2. 2 中间体2 的合成
    分别取0. 1 mol 芳香醛、0. 12 mol 盐酸羟胺和30 mL 无水乙醇,加入到250 mL 三口烧瓶中,充分搅拌,升温至60 ℃,分批次加入0. 12 mol 氢氧化钠,回流2 h,冷却至室温,有大量白色固体出现,抽滤,无水乙醇重结晶,得白色晶体化合物2a ~ 2f,测得化合物2a: m. p. 32 ~ 33 ℃( 文献值:32 ~ 33 ℃) ,产率78%; 化合物2b: m. p. 108 ~109 ℃( 文献值: 108 ~ 109 ℃) ,产率64%; 化合物2c: m. p. 148 ~ 149 ℃( 文献值: 148 ~ 149 ℃) ,产率72%; 化合物2d: m. p. 129 ~ 130 ℃ ( 文献值:128 ~ 129 ℃) ,产率86%; 化合物2e: m. p. 28 ~29 ℃( 文献值: 28 ~ 29 ℃) ,产率75%; 化合物2f:m. p. 121 ~ 122 ℃ ( 文献值: 122 ~ 123 ℃) ,产率70%[14, 15]。
    1. 2. 3 目标化合物的合成
    分别取0. 01 mol 化合物1 和2 于三口瓶中,加20 mL 无水乙醚,搅拌至完全溶解,加入0. 015mol 碳酸钾,升温回流,用TLC[硅胶GF254,展开剂: V( 乙酸乙酯) ∶ V( 石油醚) = 3∶ 1]跟踪反应,反应结束后旋干溶剂,晾干,无水乙醇重结晶,得产品化合物3a ~ 3f。各化合物的物理常数及波谱数据见表1 ~ 3。
    
    
    2· 结果与讨论
    2. 1 合成部分
    在合成中间体1 的时候,相似化合物的文献方法是在浓硫酸的作用下,氨基硫脲与有机酸在80 ℃条件下回流6 h,冷却,然后将反应液倒入冰水中,调节至pH 8,静置过夜,抽滤得产品。然而我们在用相同的方法操作时却不能得到产品。经分析认为,一方面由于氯乙酸羧基的α 位有吸电子的氯原子,并且反应体系中有强脱水剂浓硫酸,所以氯乙酸非常容易脱羧,操作中表现为有大量气泡产生,从而有效有机酸的量大大减少,转化到目标产物的就更少; 另一方面,即使有少量氯乙酸和氨基硫脲反应生成了目标产物,但按文献方法,在将反应液倒入冰水时仍会产生大量的热,导致体系温度上升,并且后期会调节至pH 8,在碱性环境里静置过夜,在该条件下,处于芳香环噻二唑侧链α 位的氯原子非常活泼,也会水解,导致产物很少。
    综合考虑以上因素及在按文献操作时的实际情况,我们改进了实验条件,即用DMF 作溶剂,在0 ~ 5 ℃搅拌至完全溶解,升温至40 ℃,搅拌回流2 h,让氯乙酸与氨基硫脲充分完成酸碱中和反应及部分脱水反应,然后缓慢滴加10 mL 浓硫酸,升温至80 ℃,回流6 h,完成酰胺硫脲的脱水关环反应,最后将反应体系冷却至室温,在冰水浴中用氨水中和至pH 7,低温和保持中性环境,减少了发生水解反应的可能性,最终以较高产率得到产品。可能的反应机理如下所示。
    
    2. 2 目标化合物的波谱特征
    目标化合物的IR 中1 500 cm - 1 左右出现苯环的特征碳骨架伸缩震动吸收峰,1 300 cm - 1 左右出现噻二唑杂环中C=N双键的吸收峰,3000cm - 1左右出现噻二唑环NH2的吸收峰; 1HNMR中δ7. 0 左右出现苯环上氢的化学位移,δ8. 12 左右为苯环侧链 α 位 N=CH 中氢的化学位移,δ4. 58左右为芳杂环侧链α 位CH2的化学位移; MS 数据与目标化合物的分子量相符; 元素分析结果与理论值吻合良好。以上数据说明,所合成的化合物确为合成路线中所示化合物结构。
    3· 结论
    3. 1 以DMF 作溶剂, 40 ℃完成酸碱中和反应和部分铵盐脱水反应生成酰胺,然后在浓硫酸的催化下, 80 ℃条件下回流反应6 h; 控制温度在0 ~5 ℃,中性条件下处理产品,以较高产率得到中间体1。
    3. 2 在无水条件下完成中间体1 即卤代烃的醇解,制得目标化合物肟醚,对所有目标化合物进行了详细表征。
参考文献:
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